Для нашага гораду Новы час пачаўся новымі войнамі паміж Вялікім княствам Літоўскім і Масквой. У сувязі з новымі пагрозамі Вялікі князь Аляксандар Казіміравіч умацоўвае памежныя замкі. Уся Орша была абнесена драўлянай сцяной. Праз Оршу зноў ідуць войскі варагуючых бакоў.
У 1502 годзе сын Маскоўскага князя Івана Васільевіча Дзмітрый Жылка з вялікім войскам зноў паспрабаваў захапіць Смаленск. Спроба скончылася без поспехаў, і тады войска пайшло ўглыб Беларусі і захапіла шэраг гарадоў, у тым ліку і Оршу. Хаця даволі хутка горад зноў быў пакінуты Маскоўцамі.
Пад час пастаўння Міхаіла Глінскага Орша патрапіла ў аблогу Наўгародскімі палкамі пад камандваннем князя Данііла Шчэні.
Гэтыя палкі былі выдзеленыя Маскоўскім князем у дапамогу Глінскаму. Глінскі злучыўся з Шчэняй пад сценамі Оршы і некалькі дзён гарматамі бамбардзіраваў сцены гораду, але ўзяць Оршу так і не ўдалося. 13 ліпеня 1508 г. Жыгімонт Казіміравіч разам з гетманам Канстанцінам Астрожскім падыйшлі да Оршы, што прымусіла Глінскага з рускімі войскамі адступіць, але ўсё адно сутычкі з войскамі ВКЛ пазбегнуць не ўдалося. У выніку, яны пакінулі свой абоз і трафеі і сыйшлі з тэрыторыі княства, даганяць іх ніхто не стаў. Пасля чаго з Масквой быў заключаны “Вечны мір”, які скончыўся ўжо праз два гады.
У 1512 годзе Орша была захоплена зноў. І вызвалена толькі 1514 годзе. Пасля вызвалення горада Маскоўскія войскі працягвалі адступаць пад націскам войска ВКЛ пад камандваннем Канстанціна Астрожскага. 8 верасня 1514 года адбылася “Першая бітва пад Оршай” – адна з найбуйнейшых бітваў таго часу. Войскі ВКЛ перайшлі Дняпро побач з ракой Крапівенкай, дзе і адбылася сама бітва, якая скончылася разгромнай паразай Масквы. Бітва прынесла сапраўдную славу нашаму гораду.
“Другая бітва пад оршай” адбылася ў лютым 1564 года. Пад Оршай павінны былі злучыцца Маскоўскія войскі, якія выйшлі з захопленых Полацка і Смаленска. Атрады, што выйшлі з Полацку былі разгромленыя на рацэ Ула пад Чашнікамі. Князь пятро Сярэбраны-Абаленскі, які вёў Маскоўскія палкі са Смаленска, даведаўся, пра разгром на рацэ Ула і паспрабаваў адступіць. Але яго дагнаў Аршанскі стараста Філон Кміта-Чарнабыльскі, які “са спіны” пачваў граміць адступаючых.
У гэтым жа стагоддзі ў горадзе пачынае развівацца прафесійная адукацыя. Вядома, што ўжо ў 1555 годзе ў горадзе існаваў Кальвінісцкі збор і пры ім дзейнічала школа, заснаваныя Мікалаем Радзівілам Чорным.
Увогуле 16-е стагоддзе прайшло для Оршы пад знакам пастаянных пагромаў і перамогаў над Масквой, у сувязі з чым ваколіцы гораду былі сур’ёзна разбураныя. Праз ваенныя дзеянні жыхары Оршы неаднаразова звярталіся да Вялікіх князёў па розныя ільготы і атрымлівалі іх. Так, у 1551 годзе Аршанцы яшчэ не маючы магдэбурскага права ўжо самастойна абіраюць сабе войта і яго намеснікаў. 1 лютага 1559 года Аршанцы абіраюць сабе войтам М. Мыльнікава, а разам з ім яшчэ 6 чалавек у самакіраванне. У гэтым жа годзе ў горадзе была і свая пячатка з выявай крыжа і паўмесяца. У 1562 годзе Жыгімонт ІІ Аўгуст прызнае законным абранне войта, а ў 1577 годзе дазваляе аршанцам мець уласнае самакіраванне. У 1593 годзе права на самакіраванне для аршанцаў падцверджвае сваёй граматай і Сігізмунд ІІІ. На гэты час Орша ўжо з’яўляецца цэнтрам вялікага павета з уласным сцягам – залёнае палотнішча з выявай “Пагоні” (аднолькавае з Віцебскам). У склад павету ўваходзяць вялікія тэрыторыі краіны, якія пасля адміністрацыйнай рэформы 1565-1566 года былі яшчэ павялічаныя. У выніку рэформы ў склад Аршанскага павету ўваходзілі былое Лукомльскае княства, былое Друцкае княства (да сучаснага мястэчка Бобр), Магілёўскае староства, Бялынічы, Быхаў і г.д. У ХVI стагоддзі намеснікамі-старостамі па чарзе былі князі Ф.І. Заслаўскі (1501 - 1538), В.Ю. Друцкі-Талачынскі (1538-1546), А.І. Друцкі-Азерацкі (1546-1558 (?)), П.Д.Корсак (1559), А.С.Адзінцэвіч (1560-1566), Ф. Кміта-Чарнабыльскі (1566-1587), А.І. Сапега (1588-1611).