Для нашего города Новое время началось новыми войнами между Великим княжеством Литовским и Москвой. В связи с новыми угрозами Великий князи Александр Казимирович укрепляет пограничные замки. Вся Орша была обнесена деревянной стеной. Через Оршу опять идут армии враждующих сторон.
В 1502 году сын Московского князя Ивана Васильевича Дмитрий Жилка с большой армией вновь попробовала захватить Смоленск. Попытка окончилась безуспешно, и тогда армия пошла в глубь Беларуси и захватила ряд городов, в том числе и Оршу. Хотя довольно быстро город был оставлен Московцами.
Во время восстания Михаила Глинского Орша попала в осаду Новгородскими полками под командованием князя Даниила Щени.
Эти полки были выделены Московским князем в помощь Глинскому. Глинский объеденился со Щеней под стенами Орши и несколько дней пушками бомбордировал стены города, но взять Оршу так и не удалось. 13 июля 1508 года Жигимонт Казимирович вместе с гетманом Константином Острожским подошли к Орше, что вынудило Глинского с русской армией отступить, но всё равно стычки с армией ВКЛ избежать не удалось. В итоге, они оставили свой обоз и трофеи и ушли с территории княжества, догонять их никто не стал. После чего с Москвой был заключён "Вечный мир", который закончился уже через два года.
В 1512 году Орша была захвачена опять. И освобождена только в 1514 году. После освобождения города Московская армия продолжала отступать под давлением армии ВКЛ под командованием Константина Острожского. 8 сентября 1514 года произошла "Первая битва под Оршей" - одна из наиболее крупных битв того времени. Армия ВКЛ перешла Днепр рядом с рекой Крапивенкой, где и произошла сама битва, которая окончилась разгромным поражением Москвы. Битва принесла настоящую славу нашему городу.
"Вторая битва под Оршей" произошла в феврале 1564 года. Под Оршей должны были объедениться Московские войска, которые вышли из захваченых Полоцка и Смоленска. Отряды, которые вышли из Полоцка были разгромлены на реке Улла под Чашниками. Князь Пётр Серебряный-Оболенский, который вёл Московские полки из Смоленска, узнал про разгром на реке Улла и попытался отступить. Но его догнал Оршанский староста Филон Кмита-Чарнабыльский, который "со спины" начал громить атступающих.
В этом же веке в городе начинает развиваться профессиональное образование. Известно, что уже в 1555 году в городе существовал Кальвинисцкий збор при котором действовала школа, основанная Николаем Радивилом Чёрным.
Вобще 16-й век прошёл для Орши под знаком постоянных погромов и побед над Москвой, в связи с чем окрестности города были значительно разрушены. Из-за военных действий жители Орши неоднократно обращались к Великим князьям за различными льготами и получали их. Так, в 1551 году оршанцы ещё не имея магдэбургского права уже самостоятельно выбирают себе войта и его заместителей. 1 февраля оршанцы выбирают себе войтам М. Мыльникова, а вместе с ним ещё 6 человек в самоуправление. В этом же году в городе была и своя печать с изображением креста и полумесяца. В 1562 году Жигимонт ІІ Август признаёт законным избрание войта, а в 1577 году разрешает оршанцам иметь собственное самоуправление. В 1593 году право на самоопределение для оршанцев подтверждает своей грамотой Сигизмундт ІІI. К этому времени Орша уже является центром большого повета с собственным флагом - зелёное полотнище с изображением "Погони" (одинаковое с Витебском). В состав повета входят большие территории страны, которые после административной реформы 1556-1566 были ещё увеличены. В результате реформы в состав Оршанского повета входили бывшее Лукомльское княжество, бывшее Друцкое княжество (до современного посёлка Бобр), Могилёвское староство, Белыничи, Быхов и т.д. В ХVI веке намесниками - старостами по очереде были князья Ф.И. Заславский (1501 - 1538), В.Ю. Друцкий-Толочинский (1538-1546), А.И. Друцкий-Озерецкий (1546-1558 (?)), П.Д.Корсак (1559), А.С.Одинцэвич (1560-1566), Ф. КмИта-Чарнабыльский (1566-1587), А.И. Сапега (1588-1611).